臨床上，抗生素種類很多，其中應(yīng)用最廣泛的一大類為頭孢類。今年2月18日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所胡付品教授發(fā)布最新《CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（2022年1-12月）》。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，排名居首位的致病菌大腸埃希菌對頭孢曲松的耐藥率高達51.3%。無獨有偶，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科分析了近五年（2017～2021年）患者的血培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)血流感染患者出現(xiàn)產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌發(fā)生率超過50%，這意味著此類患者應(yīng)用頭孢類抗生素將無效或效果不明顯。針對抗生素濫用問題，“環(huán)球時報健康客戶端”記者采訪了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥學(xué)部副主任藥師金劍。他表示：“只有充分認識到細菌耐藥問題，合理使用包括頭孢類在內(nèi)的抗生素，才能避免‘無藥可用’的局面。”

頭孢類抗生素屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，具有高效、低毒、抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點。它不但可以破壞細菌的細胞壁，還可以在細菌的繁殖期內(nèi)殺菌，而對機體的毒性相對較低。

金劍告訴記者，頭孢類抗生素是一個非常龐大的藥物家族，到今天已經(jīng)有五代，分別如下：

1.第一代頭孢，代表藥物：頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢喹啉、頭孢噻吩。

作用特點：對革蘭氏陽性菌的抗菌作用比第二代、第三代強，對革蘭氏陰性菌抗菌作用較弱。主要用于耐藥金黃色葡萄球菌感染，口服品種用于輕、中度感染和尿路感染。有一定腎毒性。

2.第二代頭孢，代表藥物：頭孢呋辛鈉、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢替安等。

作用特點：常用于治療呼吸道、膽道、腸道、尿路及軟組織、骨關(guān)節(jié)、婦產(chǎn)科感染。注射制劑常用頭孢呋辛，注射用頭孢呋辛是常用圍手術(shù)期預(yù)防用藥，口服制劑常用頭孢克洛，頭孢克洛口服制劑也適用于上述感染中的輕癥病例。腎毒性較第一代有所降低。

3.第三代頭孢，代表藥物：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟?、頭孢替坦?、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢地嗪。

作用特點：抗菌譜更加擴大，耐酶性能更強。對革蘭氏陽性菌的抗菌作用比第一、二代弱，對革蘭氏陰性菌的抗菌作用較第二代更為優(yōu)越?？芍委熌蚵犯腥疽约拔＜吧臄⊙Y、腦膜炎、肺炎等嚴重感染?；緹o腎毒性。

4.第四代頭孢，代表藥物：頭孢匹羅、頭孢匹胺、頭孢吡肟。

作用特點：既有第三代頭孢類抗生素的抗菌性能，還對金黃色葡萄球菌有抗菌作用。適用于各種嚴重感染如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等。此外，第四代頭孢還兼有抗厭氧菌的作用。

5.第五代頭孢，代表藥物：頭孢洛林酯、頭孢吡普。

作用特點：對革蘭陽性菌包括?MRSA?耐藥菌株具有良好的抗菌活性，同時對革蘭陰性菌的抗菌活性也較好。適用于社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染及?MRSA。

正確合理使用頭孢類抗生素，金劍給出了幾點提示。

1.合理選擇給藥方式。頭孢類抗生素有三種給藥方式，一般能口服給藥的盡量不靜脈滴注給藥。口服方式一般在飯前30分鐘至1小時空腹服用，藥物在患者體內(nèi)吸收較好；癥狀較輕的患者應(yīng)采用肌肉注射；癥狀較為嚴重的患者可采用靜脈滴注給藥。進行靜脈滴注頭孢時，應(yīng)避免給予患者較強酸性或堿性藥物，盡量避免與抗凝藥物同時使用。

2.密切關(guān)注不良反應(yīng)。頭孢類抗生素所致不良反應(yīng)的類型較多，可涉及皮膚及皮膚附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，而不良反應(yīng)的主要原因包括超劑量用藥、未進行藥敏試驗、無指征用藥、重復(fù)用藥。

3.警惕雙硫侖樣反應(yīng)。使用頭孢，尤其是頭孢哌酮、頭孢孟多等藥物期間或之后5～7天內(nèi)飲酒、食用含酒精的食物以及外用乙醇，很可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、面部潮紅、心悸、頭痛頭暈、血壓下降、呼吸困難等嚴重反應(yīng)，這種反應(yīng)癥狀稱作“雙硫侖樣反應(yīng)”，其發(fā)生的嚴重程度與飲酒量呈正比；且飲酒與用藥的間隔越短，反應(yīng)的發(fā)生率越高。

4.?嚴格遵醫(yī)囑用藥。臨床選用抗菌藥物的原則：應(yīng)根據(jù)實際病情，綜合考慮感染的病原體、藥物敏感實驗和藥物的抗菌譜進行選擇。選用抗菌藥物時遵循“能窄不廣、能低不高、能少不多”的原則，即盡量使用抗菌譜窄、老一代的抗菌藥物，減少不必要的抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。同時，患者要遵醫(yī)囑堅持按時按量服藥，既不能超量超時，也不能隨意縮短時間或減量使用，一般應(yīng)當(dāng)用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時。

5.只對細菌感染有效。金劍最后強調(diào)，患者必須充分認識到，頭孢類藥物是抗菌藥的一種，既然是抗菌藥物，就只對細菌有作用，對病毒、真菌、支原體、衣原體等無效，因而對常見的病毒性感冒的治療是不適用的；此外，抗生素是將細菌殺死的一種藥物，不能對感染進行預(yù)防，長期使用還可能導(dǎo)致細菌耐藥。

“超級細菌”會不會出現(xiàn)

在中國科學(xué)院微生物所研究員朱寶利看來，出現(xiàn)“超級細菌”的概率并不大?！拔疫€是比較樂觀的。我個人認為，出現(xiàn)攜帶各種各樣耐藥基因的‘超級細菌’是小概率事件，不太可能出現(xiàn)大面積發(fā)生的情況?！?/p>

朱寶利解釋，不是所有的細菌都是致病菌，而耐藥基因傳到病原菌需要一定的條件。同時，致病菌如果攜帶多種基因，其本身繁殖的難度也會相應(yīng)增加，“致病菌也不會讓自己‘負擔(dān)’太重”。

但病原菌抗生素耐藥仍是人類發(fā)展面臨的嚴峻考驗。據(jù)估計，到2050年，由于微生物耐藥所導(dǎo)致的死亡人數(shù)每年將超過1000萬，這一數(shù)字將超過癌癥的死亡人數(shù)，并導(dǎo)致全球經(jīng)濟損失超過100萬億美元。而非洲和亞洲將是重災(zāi)區(qū)。

中國的情況并不樂觀。高福介紹，中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示，我國整體細菌耐藥性嚴重，耐藥水平較高；既有的多重耐藥尚未解決，新的多重耐藥菌仍在不斷出現(xiàn)。

危險源于何處

中科院微生物研究所研究員馮婕是“細菌耐藥機制研究組”的組長。她說：“我們都明白生物進化中自然選擇的道理，細菌產(chǎn)生耐藥性就是自然選擇下的進化最為典型的例子。當(dāng)細菌面臨被抗生素‘消滅’的生存選擇壓力時，產(chǎn)生耐藥性就是一種必然結(jié)果。從這個角度出發(fā)，我們也就能夠了解耐藥性產(chǎn)生的根源在哪里?！?/p>

一個最直接的原因就是臨床抗生素的使用已經(jīng)得到極大控制。馮婕說：“最近幾年我國嚴格管理抗生素的使用，有些病原菌的耐藥比例并沒有出現(xiàn)大幅度的上升，有的甚至呈現(xiàn)下降趨勢。”

中科院微生物所研究員馬旅雁從事生物被膜研究。她和同事發(fā)現(xiàn)，很多微生物雖然沒有耐藥基因，但它們喜歡形成群體——生物被膜?！靶纬扇后w的微生物會分泌很多胞外物質(zhì)，導(dǎo)致抗生素?zé)o法達到群體的核心，這也是一種耐藥方式?！瘪R旅雁說，“還有一些菌，在某些情況下，細胞根本不生長，處于休眠狀態(tài)，導(dǎo)致抗生素找不到目標(biāo)，也就是對抗生素不敏感。這也是一種耐藥性。”

在采訪中，多位科學(xué)家都著重提到，要想控制耐藥菌問題，必須嚴格控制畜牧養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的使用。這些抗生素雖然未必能被人體接觸和吸收，“但這些抗生素必然會釋放到自然環(huán)境中，如果江河水體、土壤、空氣等自然環(huán)境中普遍存在各類抗生素，那么出現(xiàn)多重耐藥細菌的危險也必然會增大?！瘪T婕說。

防患于未然，中國在努力

近年來，這個問題已經(jīng)得到了國家層面的重視。據(jù)高福介紹，2016年，原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會下發(fā)了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，提出到2020年實現(xiàn)“爭取研發(fā)上市全新抗菌藥物1個到2個，新型診斷儀器設(shè)備和試劑5項到10項”，“零售藥店憑處方銷售抗菌藥物的比例基本達到全覆蓋”等多項行動目標(biāo)。2017年，原農(nóng)業(yè)部也印發(fā)了《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃（2017—2020年）》，提出到2020年，實現(xiàn)“推進獸用抗菌藥物規(guī)范化使用。?。▍^(qū)、市）憑獸醫(yī)處方銷售獸用抗菌藥物的比例達到50%”等目標(biāo)。

朱寶利認為，要實現(xiàn)這樣的目標(biāo)，微觀上需要基礎(chǔ)研究的突破，宏觀上需要國家相關(guān)管理部門的協(xié)調(diào)。而中國科學(xué)院學(xué)部設(shè)立這一咨詢項目，就是希望能夠集合多方智慧，為決策提供科學(xué)支撐。

就基礎(chǔ)研究而言，科學(xué)家們要更多了解耐藥性的傳播機制和發(fā)展路徑，以求從根本上控制細菌耐藥性的發(fā)展，并將研究成果盡快產(chǎn)業(yè)化、實用化。在這方面，我國科學(xué)家已經(jīng)取得了一些成果。馬旅雁課題組在尋找不讓細菌“拉幫結(jié)伙”的酶，并已經(jīng)找到一種阻止綠膿桿菌成群的酶。綠膿桿菌是醫(yī)院內(nèi)常見的致病菌，也是一種很容易產(chǎn)生抗藥性的細菌。“這種酶可以降解綠膿桿菌的胞外物質(zhì)，阻止其成團。”馬旅雁說，“我們希望能夠發(fā)現(xiàn)更多的酶，可以與現(xiàn)有的抗生素聯(lián)合使用，提高抗生素的使用效率?！?/p>

馮婕團隊聯(lián)合微生物所的杜文斌團隊正在研制“耐藥基因快速檢測儀器”的樣機。馮婕說，臨床上使用抗生素主要依靠醫(yī)生經(jīng)驗，一種藥不行再換另一種，一般不會給非危重病人做藥敏實驗，因為藥敏實驗時間較長，需要2~4天。她說：“我們現(xiàn)在研發(fā)的儀器可以快速檢測病原菌種類以及其攜帶的耐藥基因，并將檢測時間縮減到6到8個小時?！?/p>

而防止抗生素濫用更是一個管理問題。朱寶利表示：“無論是臨床，還是畜牧養(yǎng)殖業(yè)，不使用抗生素是不現(xiàn)實的。那么，管理、控制使用抗生素的度在哪里？比如，全面禁止在飼料中添加抗生素是不是現(xiàn)實？全面禁止之后，我們需要什么樣的措施來監(jiān)測、控制動物疾病的發(fā)生？中國科學(xué)院學(xué)部啟動這個項目，目的之一就是希望能夠回答管理上的‘黃金分割點’在哪里的問題。所以我們的團隊中，有進行基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，有臨床醫(yī)生，有從事畜牧養(yǎng)殖的專家?！?/p>

高福說：“細菌耐藥最終影響人類健康，但造成細菌耐藥的因素及其后果卻超越了衛(wèi)生領(lǐng)域，迫切需要加強多部門、多領(lǐng)域協(xié)同謀劃、共同應(yīng)對。希望通過這個為期兩年的項目，我們能夠形成《中國病原菌抗生素耐藥的現(xiàn)狀及應(yīng)對策略》報告，提交給國家相關(guān)部門，為我國在本領(lǐng)域的前沿布局和戰(zhàn)略規(guī)劃提供決策咨詢參考，為人類福祉作貢獻?！保ü饷魅請笥浾?齊芳）